קורונה עולמי

ההערכה: התרופות החדשות לטיפול בקורונה ימוקדו כנגד הקולטן ACE2

נגיפי ה-SARS והקורונה החדש משתמשים בקולטן ACE2 כדי לחדור לגוף ולהשתכפל | חברות התרופות בוחנות עתה גישות שונות לפיתוח תרופה ואף חיסון על בסיס מנגנון פעולה זה

נגיפי SARS-CoV-2 הנקשרים לקולטני ACE-2 בתא אנושי וגורמים למחלת COVID-19. הדמיה: שאטרסטוק

לפני כמעט 20 שנה, בעת התפרצות של זן אחר ממשפחת נגיפי הקורונה, העריכו וירולוגים ממכון המחקר סקריפס בפלורידה ובראשם ד"ר מייקל פארזאן (Michael Farzan), כי הנגיף החודר לתאי הגוף תוקף דרך קולטן ספציפי ACE2 שמצוי על פני השטח של תאים מסוימים. עתה, כאשר זן אחר של קורונה מחולל את המגיפה העולמית, אותו קולטן שוב ממקד אליו את תשומת הלב כ"יעד פוטנציאלי" עבור חברות התרופות כיוון שנראה שהוא גם משמש "חור-כניסה" עבור אותו נגיף לתוך הגוף.

ד"ר פארזאן ומומחים נוספים מאמינים כי תרופות שיתמקדו באותו קולטן (בשמו המלא Angiotensin converting enzyme2) עשויות להיות אלו שיחסמו את דרכו של הנגיף לצורך חדירתו לגוף שנדבק בו ואולי גם יהוו את הבסיס לחיסון יעיל כנגדו.

בעשרות חברות תרופות וביוטכנולוגיה מתמקדת עתה עבודת פיתוח של תרופות וחיסונים באותו קולטן ספציפי.

שלוש חברות תרופות עוסקות עתה בפיתוח שתי תרופות הקשורות ל-ACE2 כאשר כל אחת ממקדת את הפרויקט שלה לחסימת הקולטן מכיוון שונה.

חברת Aperion Biologics האוסטרית מתמקדת בתרופה שתאלץ את הנגיף להיקשר ליותר ACE2 בתקווה ששטף כזה "יבלבל" את הנגיף וכך תיבלם יכולת חדירתו לתוך התא. שתי חברות אחרות, Alnylam Pharmaceuticals ו-Vir Biotechnology, הולכות על כיוון אחר: תרופה שתפחית את יכולות ההיצמדות של הנגיף לקולטן.

Aperion צופה שתוצאות ראשונות מניסויים קליניים אחרונים יתקבלו בסתיו. Alnyalm עדיין רחוקה יותר בתכניות שלה ואיננה מצפה שתוכל להתחיל בניסוי על בני אדם אלא רק בעוד כמה חודשים.

הוספת ACE2 לגוף "תבלבל" את הנגיף

אצל אדם בריא, קולטן ה-ACE2 הוא שני אופנים של חלבון בשם Angiotensin שתפקידו מבין כמה הוא לשמור על לחץ דם יציב. נגיפי ה-SARS והקורונה החדש השתמשו באותו קולטן כדי לחדור לתוך התאים. מאמר מפורט בנושא הזה, בן 19 עמודים, פורסם בחודש שעבר ב-Cell .

הנגיף נאחז ב-ACE2 וכך חומק לתוך התא, משתכפל במהירות בתוכו ומחולל סערה נרחבת בכל הגוף שאותו תקף. באופן נורמלי ACE2 נמצא על תאי רקמות הריאות, הכליות, הלב והמעיים. באחרונה מצאו חוקרים שהוא גם ברקמת האף. ד"ר פארזאן הבחין בכך כבר במחקרו בעת התפרצות ה-SARS ב-2003. "מעולם לא היה ברור במאה אחוז כיצד נע הנגיף לאורך דרכי הנשימה, מהעליונות ועד לתחתונות ואז מחולל את דלקת הריאות המזעזעת", אמר ד"ר פארזאן.

ההבנה כיצד נגיף הקורונה החדש מנצל את ה-ACE2 היא בגדר מידע רב עוצמה, אלא שגם עתה המדענים עדיין לא הגיעו להסכמה מלאה בשאלה הבסיסית לגבי משמעותה המלאה.

מחקר אחר קבע שיותר מדי ACE2  הם גורם סיכון עבור אנשים שכבר נדבקו בנגיף. שרת הבריאות בצרפת אף הזהירה רופאים שלא להנפיק תרופות מרשם אנטי דלקתיות וללא סטרואידים כמו איבופרופן מאחר שהן כנראה מגבירות את מספר קולטני ה-ACE2 על פני התא וכך גדל הסיכון שהנגיף ימצא יותר דרכי חדירה פנימה.

מנגד ה-WHO וגם ה-EMA, סוכנות התרופות האירופאית המקבילה ל-FDA, סירבו לפרסם אזהרות דומות בנימוק שלעניין זה יש כרגע מעט מדי או בכלל אין ראיות מבוססות.

אלא שיש מדענים וגם חברות תרופות הסבורים כי דווקא הוספת ACE2 לגוף "תבלבל" את הנגיף וכיוון שכזה אמור אפילו להועיל לחולים. הם מקווים ששימוש בגירסה שהם מכנים גירסה צפה (floating  version) של האנזים, במקום גירסה שנדבקת לתאים, תגרום לרבים מהנגיפים להיצמד לגירסה צפה – כלומר לתרופה – במקום להידבק לתאי הרקמות וכך תיפסק יכולת ההשתכפלות וההתפשטות שלו בגוף.

Aperion החלה לפתח את הטיפול הנסיוני שלה המתמקד ב-ACE2 כבר באמצע העשור הקודם, מיד לאחר ההתפרצות הראשונה של מגיפת ה-SARS. ב-2010 היא מכרה את הרשיון לפיתוח שלה ל-GSK בכ-17 מיליון דולר.

אלא שחברת התרופות הגדולה כיוונה את הניסויים בתרופה עבור חולים בתסמונת הנשימתית האקוטית ARDS ודלקת ריאות אקוטית. היא קטעה את התכנית באמצע השנה שעברה יחד עם עוד כעשר תכניות שהתמקדו במחלות נשימתיות נוספות ו-Aperion קיבלה מחדש את הזכויות על התרופה שפיתחה.

מנכ"ל Aperion, פיטר לוולין-דייויס, סיפר: "מאחר ש-GSK הספיקה כבר לקיים כמה ניסויים קליניים על בני אדם שבהם בחנה את בטיחות התרופה, התאפשר ל-Aperion להתניע במהירות עוד 11 ניסויים בכל רחבי אירופה ועתה היא מגייסת 200 חולים שיקבלו את התרופה פעמיים ביום לאורך כמה שבועות".

התרחיש שלקראתו היא נערכת: התרופה תעבוד היטב בחולי Covid19. הוכנה כמות מספקת של תרופות לניסוי הזה ובתוך כמה שבועות, מסר לוולין-דייויס, תבוצע הערכה כמה תרופות יידרשו וזאת מתוך תקווה שתוצאות הניסוי אכן יהיו טובות. בשלב זה ברור שהחברה עדיין לא תוכל להביא את התרופה שלה לשוק בכוחות עצמה. תידרש לשם כך חברה עם יכולות שיווק ואספקה גדולות. "נצטרך לצידנו כפרטנר חברת תרופות גדולה. לכן יהיה שווה להתחיל כמה שיותר מוקדם במו"מ", אמר לוולין-דייויס.

"להשתיק" את ה-ACE2 בהתערבות RNA

שתי החברות האחרות - Alnylam ו-Vir - נוקטות בגישה שונה לחלוטין. המוצר של הראשונה מבוסס על טכניקה המוכרת בשם התערבות RNA (Interference RNA) ובה נעשה שימוש בגדילי חומר גנטי כדי "להשתיק גנים מחוללי מחלות". המטרה להשתיק את ה-ACE2, וללא קולטן שהנגיף יכול להיצמד אליו, כך סבורים ב-Alnylam, הנגיף לא יוכל לחדור לתוך התא.

מבחינה טכנית, הגישה המכונה גישת ה-host factor, "הגורם המארח", היא יותר מקיפה בהשוואה לתרופות טיפוסיות כנגד מחלות שונות. הטיפול לכן איננו מוכוון אך ורק כנגד הנגיף כשלעצמו. הוא אמנם יוכל אולי לחדור לגוף של אדם שבא עימו במגע אבל לא יהיו לנגיף יותר מדי אפשרויות והזדמנויות לחדירה לתוך התאים עצמם, ובמקרה של חדירה, לא יוכל לשרוד בתוך התא וממנו להתפשט.

יש כיום תרופות אנטי-וירליות שפועלות על הגורם המארח כמו אינטרפרון – גירסה סינתטית של חלבון שהוא רכיב מפתח בתרופה להפטיטיס C ולטרשת נפוצה. אלא שבשלב זה עדיין יש שאלות כבדות משקל, כמו למשל: האם הכנעת ה-ACE2 אפילו זמנית איננה נושאת עימה השלכות בלתי צפויות אחרות? שכן, רמות של אנגיוטנסין יכולות לווסת לחץ דם של אדם וכך או להתחיל או לעצור תהליך זיהומי אחר. "זה נושא מורכב מאוד ועלי לומר בכנות: "לאנושות אין כרגע הבנה מלאה וברורה לתפקידו של ה-ACE2", אומר ד"ר פארזאן.

גם כאשר תרופה שתתבסס על הגישה הזאת תימצא בטוחה, הבאתה לאתר מטרה ספציפי כדי שתהיה לה אפקט יעיל תהווה אתגר נוסף.

הסעת תרופות מבוססות RNA לכל אתר אחר בגוף, למעט הכבד, היא אתגר נצחי, הסביר יועץ בתחום הביוטכנולוגיה ד"ר ג'ים מק'סווויגן (McSwiggen) שעובד עם כמה חברות שמפתחות תרופות מבוססות RNA. הוא רשם עם עוד שלושה שותפים פטנט על שימוש בהתערבות RNA לשם טיפול ב-SARS כבר בתחילת העשור הקודם.

במקרה זה, הסביר בשבוע שעבר לכלי תקשורת  המתמקדים בנעשה בחברות תרופות, ייתכן שהדרך תהיה להכליל גדילי RNA בתוך בועיות שומן והחולה פשוט ישאף אותן כאבקה יבשה. עדיין לא ברור מה יהיה גודלם של החלקיקים הללו באבקה וכמה יידרשו כדי להגיע יותר עמוק במערכת הנשימה ולריאות, אבל יש  גם כיוון מחשבה כזה כשמדובר בהסעת תרופות-יעד לריאות. Alnylam כבר דיווחה שיש לה פתרון לבעיה הזאת וערכה כמה ניסויים בבעלי חיים בהחדרת תרופות יעד לריאות.

לעומת זאת, ד"ר פארזאן עדיין סקפטי לגבי הגישה שהציגו שתי החברות הנ"ל. הוא התבטא: "יש להן אולי פטיש אבל אין מסמר וכרגע המסמר איננו טוב לשם כך".

שתי החברות מקוות שגם כאשר יבוא הקץ לפנדמיה הקשה הנוכחית, תכניות לפיתוח תרופות אנטי-ויראליות חדשניות יימשכו וגם תשומת הלב הרבה שניתנת עתה ל-ACE2 תצדיק את עצמה.

נושאים קשורים:  נגיף הקורונה,  תרופה לקורונה,  חברות תרופות,  ACE2,  מגיפה,  קורונה
תגובות