איך נגיפים מתוחכמים מנצחים במרוץ החימוש נגד תאים אנושיים?

חוקרים באוניברסיטת תל אביב, בהובלת ד"ר צחי חגי והסטודנט גל שולר מבית הספר שמוניס למחקר ביו-רפואי וסרטן בפקולטה למדעי החיים, מציגים תובנות חדשות בנוגע לתחכומם של נגיפים הפולשים לתאי הגוף האנושי ומחוללים מחלות. במחקר שהסתמך כולו על טכניקות אנליזה בביו-אינפורמטיקה, הם גילו כיצד, באתרים מסוימים בתא, הנגיפים מצליחים לנצח במרוץ החימוש הנצחי המתנהל בינם לבין האדם, ולהותיר את התא האנושי ללא מענה אפקטיבי. המאמר פורסם בכתב העת Cell Reports.

ד"ר חגי מסביר: "זה מאות מיליוני שנים מתחולל מרוץ חימוש אבולוציוני בין נגיפים לבין מערכות החיסון של בעלי החיים המאחסנים אותם, ביניהם כמובן האדם. שני הצדדים שואפים, מטבע הדברים, להגביר אינטראקציות המשרתות אותם ולצמצם למינימום אינטראקציות שגורמות להם נזק, ושניהם מסתמכים לצורך זה על כלי עיקרי אחד: מוטציות אקראיות אך מהירות בחלבונים. כך לדוגמה, נגיף שחודר לתא אנושי שואף ליצור אינטראקציות עם מאות ולעתים אלפי חלבונים באותו תא, שיאפשרו לו להתרבות, ואילו החלבון האנושי, שמהווה מטרה לקישור של הנגיף, שואף להימנע מאינטראקציות שמסייעות לנגיפים להדביק תאים ולהתפשט בגוף.

ד"ר צחי חגי, ביה"ס שמוניס למחקר ביו-רפואי וסרטן, אוניברסיטת תל אביב

"כשמתרחשת בחלבון האנושי מוטציה שמאפשרת לו לחמוק מהיקשרות לנגיף, היא מקשה על התרבות הנגיף ומסייעת לגופנו במלחמה המתמשכת נגדו. הנגיף, בתגובה, יפתח מוטציות שישיבו לו את היכולת להיקשר לאותו חלבון, וכך הלאה. במקביל, מתרחש גם תהליך הפוך: בחלבונים אנטי-ויראליים במערכת החיסון של המאחסן יכולות להיווצר מוטציות שמשפרות את יכולתם להיקשר לחלבוני הנגיף כדי לתקוף אותם, ובנגיף יכולות להיווצר מוטציות שיסייעו לו לחמוק מהם. זוהי מלחמה אינסופית, מרוץ חימוש שמתגבר ומשתכלל ללא הרף".

במחקר הנוכחי בחרו החוקרים להתמקד בשיטה ספציפית שבה נוקטים נגיפים כדי להתחכם לנו, בני האדם. מדובר בחיקוי של מקטעי חלבון אנושיים המכונים "מוטיבים" – פפטידים זעירים המכילים רק 6-2 חומצות אמינו. בתוך התא האנושי משמשים מוטיבים אלה להיקשרות בין חלבונים שונים – כאשר מוטיב של חלבון אחד עוגן בתוך מגרעת מתאימה בחלבון אחר, ומכאן משדר לו אותות ספציפיים שגורמים לפעולה או שינוי מסוים. לדברי החוקרים, שיטת התקשורת הזאת בין חלבונים מאפיינת בעיקר תהליכי בקרה, כמו למשל בקרה על תהליך החלוקה של התא – מנגנון ששיבושים בו עלולים לגרום לסרטן. בניגוד להתקשרויות אחרות בין חלבונים, כאן מדובר על פי רוב בהיקשרות זמנית, מגע קל בין שני חלבונים, ולאחר העברת המסר אותו מוטיב עוזב את "הנמל" ו"מפליג" לדרכו.

ד"ר חגי: "מחקרים קודמים העלו שהנגיפים מצאו שיטה גאונית לנצל את מנגנון ההיקשרות הזה לטובתם. באמצעות היווצרות המוטציות, הם פיתחו בחלבונים שלהם מוטיבים זהים למוטיבים האנושיים, וחיקויים אלה מאפשרים להם להערים על חלבוני המטרה בתא המאחסן, ולהיקשר אליהם. עבור הנגיף מדובר בטכניקה פשוטה להפליא שדורשת מאמץ מינימלי כיוון שהמוטיב הוא שרשרת קצרה מאוד של חומצות אמינו, שהיא קלה לייצור ונוחה לאחסון בגנום ובחלבון של הנגיף. הטכניקה הנגיפית הזאת מוכרת כבר שנים רבות, וידוע שהיא גורמת למחלות קשות, כמו לדוגמה התמרה סרטנית על ידי נגיף הפפילומה. במחקר הנוכחי ביקשנו להבין את הנושא לעומקו".

לצורך המחקר הסתמכו החוקרים על שיטות חכמות של ביו-אינפורמטיקה. ראשית הם אספו את כל המקרים המוכרים בספרות שבהם נגיפים מחקים מוטיבים של חלבונים אנושיים, כ-100 במספר עד היום, והוסיפו אליהם כמה מאות תחזיות – מקרים שבהם, על פי חישובי החוקרים, קיימת הסתברות גבוהה למצב דומה, אף שאין לכך עדיין הוכחה נסיונית חותכת. על מאגר הנתונים שהתקבל הם יישמו מגוון ניתוחים חישוביים.

בנוסף, הם ביצעו השוואה אבולוציונית – בין רצפי חומצות אמינו הקיימים בכל החלבונים האנושיים (כ-20,000 במספר), לבין הרצפים של שנים עשר חולייתנים אחרים – מקופי אדם ועד לתרנגולות וצבים, שהאבולוציה שלהם נפרדה מזו של האדם לפני כ-200 מיליון שנה. ועוד, ברזולוציה גבוהה יותר, הם בחנו את מבנה החלבונים עצמם, על מנת לזהות את החומצות האמיניות שמרכיבות את אזורי המעגן – המגרעת בחלבון שבה עוגן המוטיב. המסקנות היו מרתקות.

גל שולר: "גילינו שהנגיפים מתוחכמים מאוד ויודעים היטב כיצד לנצל את נקודות התורפה שלנו. מסתבר שהנגיפים 'החקיינים' מעדיפים לפתח מוטיבים שנקשרים לאתרים שמורים מאוד, שכמעט ולא השתנו לאורך האבולוציה של חולייתנים. כלומר, אזורים בחלבון שנותרו כמעט ללא שינוי עם התפתחות המינים, והם משותפים ליצורים שונים מאוד זה מזה, כמו לדוגמה האדם והצב.

"המשמעות של שימור לאורך מאות מיליוני שנים, במינים כה רבים ושונים, היא שהאתר הוא 'נמל' עמוס וחיוני מאוד, שנקשר לחלבונים רבים בתא, ולכן המאחסן לא יוכל להרשות לעצמו לשנותו (באמצעות הנשק הרגיל של המוטציות), רק כדי למנוע את היקשרות הנגיף.

"יותר מכך, מצאנו שגם חומצות האמינו הספציפיות שמרכיבות את אתר ההיקשרות בחלבון האנושי (המגרעת או 'הנמל') הן בדרך כלל שמורות מאוד, הן בהשוואה לאזורים אחרים באותו חלבון והן בהשוואה לחלבונים אחרים. למעשה, אם נגיף 'החליט' להיקשר לחלבון מסוים באמצעות חיקוי של מוטיבים, קיים סיכוי גבוה שמדובר בחלבון שמור מאוד מבחינה אבולוציונית ושאתר ההיקשרות הוא האזור השמור ביותר באותו חלבון".

החוקרים מציינים שבמצב כזה, הנגיף למעשה ניצח במרוץ החימוש, שכן למאחסן אין מענה אפקטיבי להיקשרות מעין זו. יתרה מכך, כשהמוטיב החקיין נקשר לחלבון המטרה, הוא מונע היקשרות ואינטראקציות חיוניות בין חלבונים בתא המאחסן. בדרך זו משבש הנגיף תהליכים תאיים באופן שמסייע לו להתרבות בתא ומונע מהמאחסן להילחם נגדו.

ד"ר חגי מסכם: "המחקר שלנו מוסיף נדבך חשוב להבנת האופן שבו הנגיפים מתחכמים לנו ומערימים על התאים בגופנו. התמקדנו בשיטה של חיקוי, בה הנגיף מייצר רצפים קצרים (מוטיבים) של חומצות אמינו, שמחקים רצפים דומים בתא האנושי ובכך מאפשרים לו להיקשר לחלבונים אנושיים. עד כה היה ידוע שיתרונה של השיטה בכך שהיא קלה ליישום ואינה דורשת מהנגיף מאמץ רב.

"אנחנו גילינו רובד נוסף של תחכום נגיפי, המקנה לנגיף עוד שני יתרונות חשובים: ניצחון במרוץ החימוש האבולוציוני ויכולת להדיח אינטראקציות חיוניות בתא על ידי היקשרות לאזורים השמורים ביותר של החלבונים השמורים ביותר מבחינה אבולוציונית. אנחנו מקווים שהתובנות שלנו יקדמו פיתוח של תרופות אנטי-ויראליות יעילות חדשות, שימנעו היקשרות של נגיפים לאותם אתרים ויסייעו לגופנו במלחמתו בנגיפים מחוללי מחלות".